Was könnte eine neue Entdeckung zum Thema Eisen für die Immuntherapie bei Lungenkrebs bedeuten?
Bild: National Cancer Institute
Eine neue, in „Nature Cancer“ veröffentlichte Studie hat festgestellt, dass eine Eisenanreicherung die Zerstörung von CAR-T-Immunzellen auslöst. Wir untersuchen, was diese unerwartete Erkenntnis für die Zukunft der Lungenkrebsbehandlung bedeuten könnte.
Die Immuntherapie hat die Behandlung von Lungenkrebs in den letzten zehn Jahren grundlegend verändert. Bei einigen Patienten führt sie zu einem Ansprechen, das Jahre anhält. Bei vielen anderen hingegen verliert die Behandlung irgendwann ihre Wirksamkeit, wobei die Gründe dafür nicht immer klar sind.
Eine neue Studie, die diese Woche in „Nature Cancer“ veröffentlicht wurde, weist auf einen überraschenden und bislang weitgehend übersehenen Faktor hin: Eisen.
Die Entdeckung
Die von Forschern der Zhejiang-Universität in China geleitete Studie befasste sich mit der CAR-T-Zelltherapie – einer Form der Immuntherapie, bei der die körpereigenen T-Zellen des Patienten genetisch so verändert werden, dass sie Krebszellen aufspüren und zerstören. Die CAR-T-Therapie hat bei Blutkrebserkrankungen bemerkenswerte Ergebnisse erzielt, doch das Ansprechen hält oft nicht lange an.
Durch die Analyse von Blutproben von Patienten mit multiplem Myelom und akuter lymphoblastischer Leukämie zu verschiedenen Zeitpunkten nach der CAR-T-Infusion konnten die Forscher ein konsistentes Muster feststellen. Nach einer anfänglichen Phase rascher Vermehrung traten die CAR-T-Zellen in eine von den Forschern als „Abklingphase“ bezeichnete Phase ein – eine Phase starken Rückgangs. Während dieser Phase zeigten die Zellen deutliche Anzeichen einer bestimmten Form des Zelltods, der sogenannten Ferroptose.
Ferroptose (vom lateinischen Wort „ferrum“ für „Eisen“) ist eine Form des Zelltods, die durch eisenabhängige oxidative Schäden ausgelöst wird. Wenn sich Eisen im Inneren einer Zelle anreichert, löst dies eine Kettenreaktion aus, bei der Fette in der Zellmembran oxidiert werden, was letztendlich zur Zerstörung der Zelle von innen heraus führt. Die Forscher fanden heraus, dass erhöhte Eisenwerte im Blutkreislauf nach einer CAR-T-Infusion in direktem Zusammenhang mit diesem Prozess standen und dass Patienten mit höheren Eisenwerten vor der Behandlung schlechtere Behandlungsergebnisse erzielten.
Die ACSL4-Erkenntnis
Die aus therapeutischer Sicht bedeutendste Entdeckung betrifft ein Gen namens ACSL4. Dieses Gen produziert ein Enzym, das bestimmte Fette in die Zellmembranen einbaut – Fette, die besonders anfällig für durch Eisen verursachte oxidative Schäden sind. Je höher die ACSL4-Aktivität ist, desto anfälliger wird die Zelle für Ferroptose.
Eisen steigert die ACSL4-Aktivität nicht nur geringfügig. Es aktiviert das Enzym durch einen als Phosphorylierung bezeichneten Prozess und schaltet damit im Wesentlichen das Ferroptose-Programm ein. Als die Forscher mithilfe der CRISPR-Geneditierungstechnologie das ACSL4-Gen aus CAR-T-Zellen entfernten, wurden diese Zellen äußerst resistent gegen den durch Eisen induzierten Zelltod, behielten ihre krebsabtötende Funktion länger bei, zeigten weniger Erschöpfungserscheinungen und führten in Tiermodellen zu einer nachhaltigeren Tumorbeseitigung – ohne dabei gefährliche entzündliche Nebenwirkungen auszulösen.
Wichtig ist, dass die Forscher dies nicht nur bei Blutkrebs, sondern auch in einem Modell für solide Tumoren getestet haben. ACSL4-Knockout-CAR-T-Zellen zeigten eine deutlich verbesserte Wirksamkeit gegen solide Tumoren, wobei sich die Raten vollständiger Remission im Vergleich zu Standard-CAR-T-Zellen fast verdreifachten. Diese Erkenntnis macht die Forschung über die konkret untersuchten Krebsarten hinaus relevant.
Was dies für Lungenkrebs bedeuten könnte
Die klinischen Daten dieser Studie stammen aus dem Bereich der Blutkrebserkrankungen, und es wäre unzutreffend zu behaupten, die Forschung belege direkt eine Wirkung bei Lungenkrebs. Der darin aufgedeckte biologische Mechanismus ist jedoch für verschiedene Krebsarten relevant und im Zusammenhang mit der Immuntherapie bei Lungenkrebs besonders zu berücksichtigen.
Es ist bekannt, dass die Tumormikroumgebung bei Lungenkrebs eisenreich ist. CD8+-T-Zellen, auf die sich Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab stützen, weisen dieselbe grundlegende Anfälligkeit für Ferroptose auf, die in dieser Studie festgestellt wurde. Die Studie zeigt eindeutig, dass erschöpfte CD8+-T-Zellen besonders anfällig für den eiseninduzierten Zelltod sind und dass die Erschöpfung der T-Zellen in der Tumormikroumgebung bei Lungenkrebs eine der zentralen Herausforderungen bei der Verbesserung der Ergebnisse der Immuntherapie darstellt.
All dies ist kein Beweis dafür, dass Eisen die Immuntherapie bei Lungenkrebs beeinträchtigt. Aber es wirft eine wirklich wichtige Frage auf: Wenn Eisenansammlungen bei Blutkrebsarten gentechnisch veränderte Immunzellen zerstören können und wenn – wie diese Forschung nahelegt – derselbe Mechanismus auch bei soliden Tumoren zum Tragen kommt, welche Rolle könnte dann die Eisenbiologie in der Tumormikroumgebung bei Lungenkrebs spielen?
Was könnte sich in der Praxis ändern?
Die Forscher identifizierten zwei praktische Ansätze, die in ihren Modellen zu besseren Ergebnissen führten. Der erste bestand darin, die CAR-T-Zellen während des Herstellungsprozesses vor der Infusion mit einem die Ferroptose hemmenden Wirkstoff namens Ferrostatin-1 zu behandeln. Der zweite, nachhaltigere Ansatz war die genetische Deletion von ACSL4 in den CAR-T-Zellen selbst.
Es gibt zudem eine interessante Erkenntnis hinsichtlich der Eisenwerte zu Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit höheren Serumferritin- und Eisenkonzentrationen vor der Behandlung zeigte sich ein Trend zu schlechteren Behandlungsergebnissen. Die Forscher weisen jedoch ausdrücklich darauf hin, dass dies noch an größeren Kohorten überprüft werden muss und dass der Serumeisenspiegel von vielen Faktoren beeinflusst wird, darunter Chemotherapie und Entzündungen. Dennoch lässt dies die Möglichkeit offen, dass die Überwachung der Eisenwerte eines Tages Teil der Behandlungsvorbereitung werden könnte.
Ein Blick in die Zukunft
Diese Forschungsergebnisse führen nicht unmittelbar zu einer Änderung der Behandlung von Lungenkrebs. Die CAR-T-Therapie ist bei Lungenkrebs noch nicht Standard, und die hier vorgestellten klinischen Befunde beziehen sich speziell auf Blutkrebserkrankungen. Der dabei aufgedeckte biologische Mechanismus – die Ansammlung von Eisen, die durch Ferroptose zum Absterben von Immunzellen führt – ist jedoch für alle Krebsarten relevant, und die Daten zu soliden Tumoren legen nahe, dass er von Forschern, die auf diesem Gebiet tätig sind, ernsthaft berücksichtigt werden sollte.
Für diejenigen, die an der Entwicklung der nächsten Generation von Immuntherapien gegen Lungenkrebs arbeiten, eröffnet diese Studie neue Ansatzpunkte. Die Entwicklung von Immunzellen, die der Ferroptose widerstehen können, oder die Identifizierung von Patienten, deren Eisenhaushalt sie besonders anfällig für ein Versagen der Behandlung macht, könnte die Behandlungsergebnisse erheblich verbessern.
Die Erkenntnis, dass etwas so Grundlegendes wie der Eisenstoffwechsel darüber entscheiden kann, ob eine Immunzelle überlebt oder stirbt – und damit auch darüber, ob eine Behandlung wirkt –, macht deutlich, wie viel Komplexität noch unter der Oberfläche der Krebsbiologie verborgen liegt.
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Die folgenden Open-Access-Artikel liefern weitere Einblicke in die wissenschaftlichen Hintergründe dieser Forschung:
Hinweis: Derzeit als unbearbeitetes Manuskript vor der endgültigen Veröffentlichung verfügbar.